COMPARECENCIA DE D. ÁNGEL CARRACEDO ÁLVAREZ. CATEDRÁTICO DE MEDICINA LEGAL DE LA UNIVERSIDAD DE SANTIAGO DE COMPOSTELA (A CORUÑA) Y MIEMBRO DE LA REAL ACADEMIA GALLEGA DE CIENCIAS.
Extraída do BOCG de 13 de febrero de 2019
El compareciente enfoca su exposición sobre Medicina Personalizada desde el punto de vista de la genética, de la vida real y del problema traslacional.
Desde este punto de vista, la Medicina Personalizada no es algo nuevo, sino que existe desde los orígenes de la Medicina, que siempre intentó personalizar tratamientos para la curación de enfermedades. En los años 50, empezó a utilizarse el término de Farmacogenética, para determinar personas que presentan reacciones a fármacos en función de sus características genéticas, lo que motivó el nacimiento de una especialidad. En los años 80, con los proyectos genoma, se empezó a hablar ya no de Farmacogenética, sino de Farmacogenómica, para indicar que no solo son las características hereditarias las que condicionan la respuesta a fármacos, sino que son también la expresión de los genes, esto es variaciones a nivel no solo del ADN sino del ARN que condiciona la respuesta a los fármacos. Más recientemente se introdujo el término de Medicina Personalizada, en la idea de que no sólo existen marcadores genómicos; puede haber marcadores de otro tipo y es necesario integrarlos. Ya mucho más recientemente se introdujo el término de Medicina de Precisión, equivalente al anterior, que se utiliza sobre todo en el ámbito anglosajón, y que pone el acento en que no se trata tanto de ajustar el tratamiento a una persona, sino a grupos de personas. E incluso, uniendo ambos términos, se oye hablar de Medicina Personalizada de Precisión.
El boom actual de la Medicina Personalizada se debe al problema que se le plantea a la industria farmacéutica y que es el siguiente: para que un fármaco se apruebe, hace falta que sea más eficaz y menos tóxico que lo que ya hay y hoy se ha llegado a unos niveles de más del 55 % de eficacia que no se consigue superar con facilidad, con lo que resulta muy difícil introducir, producir y aprobar nuevos fármacos. De ahí el interés de la industria farmacéutica por determinar grupos con biomarcadores en los que el fármaco sea eficaz. Esto es, estratificar la enfermedad en grupos en los que los fármacos sean más eficaces.
La falta de eficacia de los medicamentos en algunas personas se debe a la complejidad de la enfermedad y a su heterogeneidad. De ahí la necesidad de estratificar la población y para eso se necesitan los biomarcadores, que no necesariamente son genéticos (por ejemplo, la glucosa es un biomarcador de diabetes).
La toxicidad, en cambio, depende más de las diferencias individuales de la persona, de variantes (polimorfismos) en enzimas metabolizadoras, proteínas transportadoras o variación individual en las dianas. Y de ello dependen los efectos secundarios (y algo también la eficacia). Y precisamente el de la reacción adversa a los medicamentos es un problema grave de salud, que representa entre la cuarta y sexta causa de muerte en los países desarrollados; además del enorme coste que tiene en morbilidad y tratamientos asociados.
A continuación se refiere el compareciente a la división, para los genetistas, de las enfermedades en mendelianas (enfermedades hereditarias, que son raras, un 7 % de la enfermedades) y comunes (que son casi todas).
Todas, unas y otras, son heterogéneas. La identificación de este tipo de enfermedades, a través del gen causante, es importante —para el enfermo y la familia— porque, una vez que se saben las causas, se pueden, en ocasiones tratar y, en su caso, predecir. Y porque va a haber cada vez más fármacos para este tipo de enfermedades huérfanas, con un alto coste, pero a los que los enfermos han de poder acceder.
El problema de la genética clínica comienza con el diagnóstico. En España hay diferencias y desigualdad en el diagnóstico genético, entre territorios y hospitales del mismo territorio; y tampoco existe la especialidad en Genética Clínica, lo que ha creado un caos desde el punto de vista organizativo y formativo, al que hay que poner remedio. España —afirma el compareciente— está retrasada en el diagnóstico y también en el asesoramiento genético en relación con los países de nuestro entorno.
En el caso concreto de Galicia —comunidad a la que pertenece el compareciente—, el Servicio Gallego de Salud ha optado por la centralización de los diagnósticos, lo que garantiza, por lo menos, la equidad y permite especialización del personal, mayor eficacia y menor coste.
La implementación de la Medicina Personalizada mediante biomarcadores tiene tres fases:
- Investigación.
- Validación y aprobación regulatoria.
- Traslación, muy importante, porque tiene que ver con la vida real.
Investigación.
La enfermedad es heterogénea y hay que identificar a los distintos grupos mediante biomarcadores. Casi todos los biomarcadores de Medicina Personalizada descubiertos hasta el presente son genómicos pero pronto habrá muchos más y el futuro pasa por la integración de los mismos junto con los datos clínicos. La Medicina Personalizada afecta a todas las enfermedades, de forma transversal, aunque el cáncer sea de momento el máximo beneficiario de ella.Los biomarcadores genómicos se pueden encontrar en línea germinal o en línea somática. Esta última se ha beneficiado de grandes proyectos de secuenciación del genoma del cáncer como el Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer en el que participó España con un notable éxito.
La mayor parte de los biomarcadores de estratificación de la enfermedad común y respuesta a los medicamentos no han sido descubiertos por estudios de secuenciación de genomas, sino por estudios de asociación de genomas completos. No se trata de leer todas las letras del «libro de la vida», de secuenciar todo el genoma, sino de escoger determinados grupos de personas y ver si determinadas variaciones, denominadas SNPs, están asociadas al efecto adverso o a la enfermedad.
Este tipo de estudios requiere de consorcios y estructuras centralizadas, que necesitan ser mantenidas y suelen estar insuficientemente dotadas. En España existe, desde hace más de quince años, una estructura centralizada que utilizan todos los investigadores españoles, el «Centro Nacional de Genotipado» (CEGEN, www.cegen.org, hoy dependiente del Instituto de Salud Carlos III).
Los estudios de asociación de genomas completos (GWAS) están siendo clave en la identificación de genes relacionados con enfermedades y han favorecido la aparición de consorcios nacionales e internacionales para prácticamente todas las enfermedades, algunos de enorme dimensión (con más de un millón de pacientes, como el PGC («Psychiatric Genome Consortium»), en el ámbito de la psiquiatría, en el que participan grupos de investigación españoles y tendrá una importante consecuencia en Medicina Personalizada en Psiquiatría.
Los estudios masivos de secuenciación de genomas están siendo muy importantes en la identificación de biomarcadores. El más prometedor de todas estos proyectos, a fecha actual, es la iniciativa europea «Un millón de genomas en 2022», del que forman parte la mayoría de los países europeos, incluida España.
Validación y aprobación regulatoria.
La identificación de los biomarcadores es el primer paso. Pero luego los fármacos tienen que aprobarlos los organismos reguladores, los biomarcadores tienen que ser validados por las Agencias (EMA en el caso de Europa) e incluir las recomendaciones en la ficha técnica. Hoy un tercio de los medicamentos tienen ya, en la ficha técnica, indicaciones de biomarcadores y en qué dosis hay que administrarlos.
En muchos de ellos, el biomarcador es obligatorio; en otros es aconsejable o recomendable.
Traslación.
Por último, es necesario trasladar los biomarcadores validados —y no solo aquellos promocionados por la industria—. Una correcta traslación de lo que ya hay reduciría —a juicio del compareciente— en un 20 % los efectos adversos de los medicamentos y aumentaría en un 10 % su eficacia. En cualquier caso los estudios de coste-eficacia son esenciales a la hora de la traslación.
En ocasiones, el problema de la traslación en el sector público es un problema de no contar con la estructura u organización necesarias para realizar análisis de Medicina Personalizada con calidad y rapidez suficientes.
Tenemos diferentes modelos en el país, tampoco es igual el acceso a las pruebas y además hay que formar a los profesionales y a los pacientes. En este sentido, es fundamental hacer un esfuerzo decidido por la educación, para no estar en manos de las comercializadoras o de los «charlatanes».
Conclusiones.
Para terminar, el compareciente expone, a modo de conclusiones, una síntesis de su intervención:
• La Medicina Personalizada mediante biomarcadores (actualmente la mayoría genómicos) es una realidad (30 % de los medicamentos tienen indicaciones de biomarcadores) y afecta de forma transversal a todas las enfermedades.
• La estratificación de la enfermedad afecta a la enfermedad rara (genética en su mayoría) y a la enfermedad común.
• Para la primera y para cumplir los objetivos del IRDiRC es necesario que se cree ya la especialidad de Genética clínica y que se organice el diagnóstico en términos de equidad.
• La identificación de biomarcadores tiene tres fases: investigación, validación y aprobación reguladora y traslación.
• Para la primera es necesario apoyar la presencia de España e iniciativas internacionales como el Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer, el PGC (Consorcio del Genoma de Enfermedades Psiquiátricas) o la iniciativa europea de «Un millón de genomas para el 2022». También es necesario mantener infraestructuras de las que las más importantes son el CEGEN, CNAG, BNADN y el INB.
• Para la validación es necesario que los biomarcadores descubiertos se sometan a aprobación reguladora (en nuestro caso por la EMA) y aquí tienen un papel importante la Agencia Española del Medicamento y las sociedades científicas.
• Para la traslación adecuada hace falta formación de los profesionales y organización. Este reto es mayor que los anteriores porque tenemos más retraso y muchos problemas estructurales que nos limitan (enseñanza en las Facultades, formación de especialistas, organización de la genética, etc.).
