Financia: Fundación AECC. CONVOCATORIA 2016 GRUPOS COORDINADOS ESTABLES DE INVESTIGACIÓN.
PROGRAMA DE INVESTIGACIÓN DESARROLLADO POR AL MENOS DOS GRUPOS INVESTIGADORES
INSTITUCIÓN COORDINADORA
Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica
PARTICIPANTES
Institut de Recerca Hospital Valle de Hebron (VHIR), Hospital Valle de Hebron (HUVH)
Hospital Universitario Virgen del Rocío/CSIC (HUVR/CSIC)
Investigadores participantes:
Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica:
- Ángel Carracedo. Jefe de Grupo
- Científico Clínico, Genética: Dra Clara Ruiz Ponte
- Patólogo: Dr. Jose CameselleTeijeiro
- Científico Clínico, Genética: Dr Francisco Barros Angueira
- Cirujano maxilofacial: Dr. Abel García
- Responsable de Unidad Secuenciación: Beatriz Sobrino
- Responsable Unidad de Screening: Eduardo Domínguez
- Investigador Postdoctoral a reclutar
- Estudiante de doctorado: Miriam Álvarez
- Gestor proyectos: Esther Sande
Institut de Recerca Hospital Valle de Hebron (VHIR), Hospital Valle de Hebron (HUVH)
- Matilde E. Lleonart. Jefe de Grupo
- Científico Clínico: Dr. Josep Castellvi Vives
- Científico Clínico: Dr. Vicente Peg
- Estudiante de doctorado: Andrea Feliciano Aguirre
- Estudiante de doctorado:Yoelsis García Mayea
- Científico Clínico: Dr. Juan Lorente
- Científico Clínico: Dr. Sergi Benavente
- Investigadora Senior: Inmaculada Ponsa Arjona
- Investigador Postdoctoral a reclutar
Hospital Universitario Virgen del Rocío/CSIC (HUVR/CSIC)
- Amancio Carnero. Jefe de Grupo
- Estudiante de doctorado: Marco Pérez,
- Investigador Postdoctoral: Sandra Muñoz Galván
- Juan José Marín López: Investigador Postdoctoral
- Oncóloga FEA: Purificación Estévez García
- Estudiante de doctorado: Blanca Felipe Abrio
- Investigador Postdoctoral a reclutar
Fecha Inicio: Octubre 2016
Fecha fin: septiembre 2021
Presupuesto: 1.200.000 €
La caracterización de los cambios genómicos que conducen a la enfermedad cancerosa de un paciente individual se está convirtiendo en un procedimiento de rutina crucial para las decisiones sobre las estrategias de tratamiento para los pacientes con cáncer. Los cánceres de cabeza y cuello, cuya gran mayoría son de carácter escamoso (HNSCC), son tumores que ocurren en un porcentaje cercano al 8-10% de todos los cánceres diagnosticados por año en la población mundial en general. El empleo de técnicas modernas para la identificación de mutaciones en los exones de genes conocidos (NextGenerationSequencing o secuenciación masiva), revela que salvo los pacientes con mutaciones en EGFR (<5% de los pacientes), el resto de pacientes HNSCC no poseen ninguna mutación a nivel molecular conocida para la cual exista tratamiento terapéutico. El desconocimiento es aún mayor acerca de las alteraciones en las secuencias de DNA no codificante, entre ellas los micro RNAs (miRNAs). Se ha demostrado que la expresión aberrante de miRNAs regula las células madre del cáncer (CSCs –CancerStemCells). Se cree que las CSCs son responsables de la iniciación del tumor, resistencia a la terapia, progresión tumoral, recaída y metástasis. Se cree además que la presencia y cantidad de estas CSCs puede ser un factor clave para explicar la mala evolución clínica de algunos pacientes. Se han identificado CSCs en tumores sólidos tales como pulmón, mama o colon y los tipos de tumores para los que se ha descrito la presencia de estas células está incrementando con frecuencia.
Objetivo principal: Identificar vías moleculares cuya inhibición podría prevenir la adquisición de resistencia a los agentes quimioterapéuticos en pacientes con tumores HNSCC. Con especial énfasis estudiaremos tumores de laringe y faringe que son los más agresivos dentro de los HNSCC.
Metodología: A la vista del papel regulador clave de los miRNAs en genomas y transcriptomas; estudiaremos los miRNAs y sus alteraciones, así como sus correspondientes proteínas diana con el fin de dilucidar el mecanismo de regulación que hace que las CSCs sean resistentes a agentes quimioterapéuticos. Asimismo,utilizaremos el cribado de fármacospara determinar el agente el quimioterapéutico capaz de aniquilar la población de CSC-resistentes.
Resultados esperados: Esperamos identificar nuevas dianas candidatas clínicamente relevantes para el tratamiento de pacientes con HNSCC. Nos proponemos un enfoque terapéutico innovador y más eficaz contra las CSCstumorigénicas resistentes a agentes quimioterapéuticostanto convencionales como de nueva generación (desde nuevos antitumorales a agentes anti-miR).
PALABRAS CLAVE: Células Madre de Cáncer (CSCs), Tumores de cabeza y cuello (HNSCC), Tumores escamosos de laringe (LSCC), Tumores escamosos de faringe (PSCC), recidivas, metástasis, resistencia a radio- y quimioterapia, miRNAs, screening de fármacos.
SUMMARY
The characterization of the genomic changes that lead to cancerous disease of an individual patient is becoming a routine procedure crucial for decisions on treatment strategies for patients with cancer. Cancers of the head and neck, the vast majority of which are of squamous character (HNSCC), are tumours that occur in a percentage close to 8-10% of all cancers diagnosed each year in the global population. The use of modern techniques to identify mutations in known gene exons (Next Generation sequencing) have revealed that except in patients with EGFR mutations (<5% or the patients), the rest do not possess any mutation at the molecular level for which there is a known therapeutic treatment. Ignorance is even greater about alterations in non-coding DNA sequences, including microRNAs (miRNAs). Furthermore, it has been shown that aberrant expression of miRNAs regulates cancer stem cells (CSCs -Cancer Stem Cells-). It is believed that CSCs are responsible for tumour initiation, resistance to therapy, tumour progression, relapse and metastasis. CSCs have been identified in solid tumours such as lung, breast or colon, and the number of cancers for which CSCs have been identified is increasing steadily. It is believed that the presence and percentage of CSCs may explain poor clinical outcome in some patients.
Main objective: To identify molecular pathways whose inhibition could prevent the acquisition of resistance to chemotherapeutic agents in patients with HNSCC. With special emphasis, we will study tumours of the larynx and pharynx, since they are the most aggressive amongst HNSCC.
Methodology: In view of the key regulatory role miRNAs have in genomes and transcriptomes, the study of miRNAs and their target proteins could be essential in determining the regulatory mechanism that causes CSCs resistance to chemotherapeutic agents. A drug screen will be conducted to unveil the drugs most suitable for eliminating resistant-CSCs.
Expected Results: We expect to identify new clinically relevant targets for the treatment of patients with HNSCC. We propose an innovative and effective therapeutic approach against CSCs resistant to conventional and other new-generation chemotherapeutic agents (from new drugs to anti-miR agents).
